Нейроэндокринная регуляция женской репродуктивной системы
Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы является чрезвычайно сложной. Все органы, привлеченные в репродуктивный процесс, имеют прямые и обратные связи:
1) центральная нервная система и надгипоталамические структуры мозга;
2) гипоталамус;
3) гипофиз;
4) яичники;
5) матка и другие органы-мишени.
В течение последних 3-х десятилетий было получено много новой информации, но данные относительно точного механизма сложных нейроэндокринных процессов постоянно меняются.
Гипоталамус
Гипоталамический контроль секреции гонадотропинов гипофизом осуществляется посредством гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Образование ГнРГ-декапептида кодируется геном, локализованным на коротком плече хромосомы 8. ГнРГ-рецепторы локализуются в гипофизе и многих органах репродуктивной системы. Нейроны, которые секретируют ГнРГ, находятся преимущественно в переднем, медиобазальном гипоталамусе и аркуатных ядрах. По аксонам этих нейронов ГнРГ транспортируется к медиальному повышению гипофиза, где достигает капилляров первичного портального сплетения.
Медиальное возвышение, или воронка, вместе с линковым стеблем и задней долей гипофиза образуют нейрогипофиз. Эти три компонента нейрогипофиза образуют общую капиллярную сетку и имеют прямое артериальное кровоснабжение из гипофизарных артерий. Капилляры медиального повышения имеют фенестрованый эпителий, как и периферические ткани, что позволяет пропускать большие молекулы. Эти капилляры отличаются от капилляров головного мозга, следовательно, медиальное повышение гипофиза находится вне гематоэнцефалического барьера.
Нервные клетки с гипоталамо-гипофизарного тракта секретируют ГнРГ непосредственно в портальную циркуляцию, откуда он переносится в клетки передней доли гипофиза. Медиобазальная часть передней доли гипофиза (аденогипофиз) получает кровь из портальных сосудов гипофиза и локализуется близко к основанию гипоталамуса и гипофизарного стебля. В отличие от нейрогипофиза, аденогипофиз не имеет прямого артериального кровоснабжения и получает кровь из портальных сосудов. Оставляя аденогипофиз, сосуды возвращаются к нейрогипофизарному капиллярному сплетения, позволяя гипофизарным гормонам участвовать в регуляции секреции ГнРГ медиальным повышением.
Дополнительно к этому основному пути существуют альтернативные пути транспорта ГнРГ. Аксоны гипоталамо-линкового тракта могут переносить ГнРГ прямо к третьему желудочку мозга. Специализированные эпендимальныеклетки — танициты — распространяются из полости третьего желудочка в дальнюю зону медиального повышения. Если ГнРГ попадает в третий желудочек, он транспортируется в портальную систему через микроворсинки таницитов. Итак, ГнРГ выделяется двумя путями: в большом количестве периодически через гипоталамо-линкового тракт (циклическое выделение) и в незначительном количестве постоянно через трансэпендемальную систему (тоническое выделение).
У женщины ГнРГ секретируется в пульсационном режиме и имеет период полувыведения 2-4 мин. Амплитуда и частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, частота является большей в фолликулярной фазе (1 импульс за 1 ч) и в меньшей в лютеиновой фазе (1 импульс за 2-3 ч). Пульсация ГнРГ взаимодействует с секрецией гонадотропинов. Так, при ежечасно экзогенном введении ГнРГ возникает пик секреции гонадотропинов, характерный для овуляторной фазы менструального цикла, а при введении ГнРГ с частотой 5 импульсов в час секреция гонадотропинов подавляется.
При уменьшении частоты введения ГнРГ до 3 импульсов в час уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), или лютропина, уменьшается, а уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), или фолитропина, растет; не возникает овуляторного пика секреции гонадотропинов. Уменьшение количества экзогенного ГнРГ также подавляет выделение гонадотропинов гипофизом.
Женщины с ановуляцией и гипоталамической аменореей, а также с аменореей невыясненного происхождения имеют нарушения частоты и (или) амплитуды выделения ГнРГ. Следовательно, контроль эпизодической секреции ГнРГ является очень важным для поддержания нормальной овуляторной цикличности. Амплитуда и частота ГнРГ-секреции гипоталамусом регулируется обратной связью как с яичниковыми стероидами — эстрадиолом и прогестероном, так и с гипофизарным гонадотропинами гуморальным путем. Амплитуда и частота импульсов ГнРГ регулируется также неврогенным путем с помощью нейротрансмиттеров и нейромодуляторов головного мозга.
Действие ГнРГ
Когда ГнРГ достигает передней доли гипофиза, он стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ одними и теми же гипофизарной клетками. Итак, если гипоталамический контроль секреции пролактина может быть как подавляющим (преимущественно), так и стимулирующим, то гипоталамический контроль секреции гонадотропинов является лишь стимулирующим. Пептидные гормоны, такие как ГнРГ, связывают специфические рецепторы на поверхности мембраны клеток-мишеней, в отличие от стероидных гормонов, проходящих через клеточную мембрану и связывающихся с внутриклеточными рецепторами.
Рецепторы протеиновых гормонов имеют высокую молекулярную массу (200 000-300 000 дальтон), и каждый рецептор связывается с 1 молекулой протеина. Полипептидные гормоны, такие как ЛГ, ФСГ и пролактин, хотя и имеют некоторую степень растворимости в жидкостях организма, характеризуются низкой растворимостью в липидах, и поэтому не могут быстро проходить через липидный барьер плазматических мембран клеток-мишеней.
После связывания протеинового гормона со своим рецептором, комплекс гормон-рецептор проходит через клеточную мембрану для защиты ее от других воздействий. Этот процесс называется интернализации. Кроме интернализации гормон-рецепторного комплекса, гормональный сигнал может быть перенесен в клетку путем трансмембранных сигналов с помощью продукции внутриклеточных и внеклеточных мембраносвязанных вторичных мессенджеров. Когда протеиновый гормон связывается со специфическим рецептором, он активирует или подавляет фермент аденилатциклазу, (вторичный мессенджер).
Затем цАМФ активирует протеинкиназу в цитоплазме путем связывания ее регуляторной субъединицы (вызывает диссоциацию этой субъединицы с ее катализирующей субъединицей). Когда регуляторная единица протеинкиназы освобождается от ее катализирующей субъединицы, последняя получает способность передавать фосфаты с аденозинтрифосфата (АТФ) в протеиновый субстрат.
Искусственно синтезированные препараты — аналоги (агонисты) ГнРГ — имеют большую (в 15-200 раз) активность и длительный период полувыведения (1, 3, 6 ч), чем ГнРГ. Агонисты сначала стимулируют выделение гонадотропинов (вспышка). Этот эффект длится 1-3 нед. После того, как ГнРГ-рецепторы становятся насыщенными аналогами, постоянно назначаются, стимулирующий эффект периодического высвобождения эндогенного ГнРГ в гипофиз блокируется. Этот процесс получил название десенситизации или обратной регуляции. Этот эффект лежит в основе клинического назначения аналогов ГнРГ при различных стероид-гормонозависимых патологических состояниях. Первый агонист ГнРГ люпролид-ацетат был применен в 1985 для паллиативного лечения рака предстательной железы, а также лечения эндометриоза и миомы матки (3,75-7,5 мг 1 раз в месяц).
Усилия по синтезу антагонистов ГнРГ затрудняют развитие аллергической реакции, связанной с высвобождением гистамина. Клиническое применение антагонистов ГнРГ фокусируется на вспомогательных репродуктивных технологиях для обратной регуляции гипоталамо-гипофизарной оси течение цикла стимуляции яичников. Новые показания для применения антагонистов ГнРГ в клинической практике, в том числе для лечения миомы матки, находятся в стадии изучения.